线粒体是细胞的中心代谢枢纽，其失衡在慢性肾脏疾病(CKD)中起着致病作用。
2023年1月11日，我院张爱华、贾占军教授共同通讯在EMBO Molecular Medicine（IF=14）上在线发表题为“LONP1 targets HMGCS2 to protect mitochondrial function and attenuate chronic kidney disease”的研究论文，该论文研究了一种主要的线粒体蛋白酶Lon蛋白酶1 (LONP1)，其表达水平在人类患者和CKD小鼠中显著降低。在两种不同的CKD模型中，小管特异性LONP1过表达减轻了肾损伤和线粒体功能障碍，但损伤和障碍因LONP1缺失而加重。这些结果在体外肾小管上皮细胞中也得到证实。
机制上，LONP1下调导致LONP1底物3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶a合成酶2 (HMGCS2)的线粒体积累，破坏线粒体功能，进一步加速CKD的进展。最后进行计算机辅助虚拟筛选，鉴定出一种新型LONP1激活剂。从药理学上讲，LONP1激活剂减弱肾纤维化和线粒体功能障碍。总之，这些结果表明LONP1是治疗CKD的一个有潜力的治疗靶点。
慢性肾脏疾病(CKD)是各种肾脏疾病的终末期，其患病率迅速增加，发病率高，经济负担重，已成为世界性的健康问题。肾小管间质纤维化是一种常见的病理生理途径，参与多种CKD的发展，导致终末期肾病(ESRD)。近端小管细胞富含线粒体，需要高能量来满足小管重吸收和分泌的巨大能量需求，对缺氧、氧化应激和毒素等各种损伤特别敏感。一些报道表明，近端小管细胞的损伤可以启动和促进炎症和原成纤维反应，激活间充质成纤维细胞，并驱动许多细胞外基质蛋白的产生，最终导致小管间质纤维化和肾功能的持续丧失。因此，确定新的内源性肾保护剂和减轻近端肾小管细胞损伤的特定机制可以为CKD的新治疗策略提供新的见解。近端小管细胞高度依赖线粒体来维持其细胞功能和活力。线粒体作为细胞的能量工厂，通过复杂的监测系统维持细胞内稳态，包括及时降解受损的错误折叠蛋白，消除突变的线粒体DNA (mtDNA)和自由基。既往研究数据显示，线粒体功能障碍不仅是肾损伤的早期事件，而且有助于CKD的发生和进展，而维持正常的线粒体功能可以有效缓解肾损伤。因此，寻找CKD中维持线粒体正常功能、恢复肾小管线粒体功能的干预靶点，可能是预防和治疗CKD的重要研究方向。Lon蛋白酶1 (LONP1)是一种高度保守的ATP依赖性蛋白酶，可确保线粒体蛋白平衡并调节对细胞应激的适应性反应。先前的研究结果表明，LONP1上调有助于肺成纤维细胞适应急性应激，对保持正常细胞活力和克服与肿瘤细胞致癌转化相关的缺氧、代谢和蛋白质毒性应激很重要。此外，LONP1可以保护心肌细胞免受缺血/再灌注损伤。然而，目前还没有报道表明LONP1参与肾纤维化。LONP1功能障碍直接抑制了线粒体蛋白降解，异常线粒体蛋白的积累导致一系列细胞和组织损伤。在本研究中，研究人员发现羟甲基戊二酰辅酶A合成酶(HMGCS2)可能是LONP1底物。HMGCS2(属于HMG-CoA合成酶家族)是一种线粒体酶，催化生酮的第一反应，生酮是一种代谢途径，在碳水化合物剥夺期间为各种器官提供脂质来源的能量。研究表明，HMGCS2在糖尿病、肿瘤、阿尔茨海默病和肠细胞分化中发挥重要作用。此外，HMGCS2的高表达导致活性氧(ROS)的积累和线粒体膜电位(MMP)的丧失，从而诱发糖尿病性心肌病。然而，HMGCS2在肾纤维化中的确切作用尚不清楚。
该研究在啮齿动物和人类的CKD条件下证实了LONP1可作为肾小管细胞的内源性线粒体调节因子。在两个CKD小鼠模型中，小管特异性Lonp1过表达减轻了线粒体功能障碍，并显著增加了小管损伤和肾纤维化，但小管特异性LONP1的敲除则加重了损伤。在体外使用转化生长因子(TGF)-β1处理的肾小管上皮细胞也进一步证实了这些结果。在机制上，研究人员发现HMGCS2可能是LONP1的底物，线粒体HMGCS2的积累破坏了线粒体功能，进一步加重了CKD，并通过证明LONP1的药理激活剂可以减弱肾纤维化和线粒体功能来验证这些结果。总之，这些结果不仅证明了LONP1/HMGCS2信号通路在延缓肾纤维化中的重要作用，而且表明该通路可能通过激活LONP1成为CKD的治疗靶点。
参考信息：https://doi.org/10.15252/emmm.202216581
